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膝关节周围骨肉瘤的规范化综合治疗

作者:吉大一院 时间:2010-08-17 11:12:02 编辑:

一、成果原理
    膝关节周围是骨肉瘤的好发部位,截肢是既往治疗的主要方法。随着新辅助化疗、介入等综合治疗手段的不断成熟,保肢手术逐渐成为主要的治疗手段,其5年生存率得到了显著提高[1]。保肢手术的第一个目的是避免局部复发,因为局部复发会增加死亡率。第二个目的是尽可能多地保留功能。对于累及重要神经、血管的患者, 截肢也许是唯一安全的选择,通常截肢率为5-10%[2]。人工假体置换具有良好的功能结果,对于股骨远端和胫骨近端肿瘤切除后重建是非常有效的。优点是骨骼稳定性及关节活动可立即恢复,不会出现骨不连接,患者活动肢体无需等待骨质愈合,早期并发症少,这对于生存期较短的患者十分重要。对于关节周围切除,关节连接需铰链式或旋转铰链式假体,这种假体植人术后关节稳定,有利于早期恢复功能。该成果的原理遵循以下的诊疗常规:

      自2000年1月至2005年12月进行肿瘤广泛切除假体置换保肢手术的膝关节周围骨肉瘤23例,男14例,女9例,年龄11~21岁,平均14.7岁。23例病例术前采用MRI、CT及同位素扫描等检查进行详细评估,排除远处转移并按照Enneking方法分期,其中ⅠB期10例、ⅡA期5例、ⅡB期8例。肿瘤位于股骨下段16例、胫骨上段7例。23例均经术前活组织病理切片检查,术前术后病理完全一致。术前活检明确诊断后,尽早进行2个循环的规范化疗辅或DSA造影及介入治疗。化疗药物包括阿霉素、顺铂、甲氨蝶吟、异环磷酞胺。顺铂均行动脉给药,其余行静脉给药。化疗后择期行瘤段切除手术。肿瘤节段切除范围根据术前影像学改变判定,包括活检部位在内及肿瘤反应带的皮肤软组织,截断平面与肿瘤边缘至少3~5cm,作大块瘤段切除。肿瘤广泛切除后,根据肿瘤切除范围定制肿瘤型人工膝关节假体,对于年幼的患者假体加长1~2cm。7例患者使用了同种异体骨人工关节复合体。术后常规应用预防性抗生素治疗,完全负重前抗血栓治疗。
     术后康复:膝关节周围肿瘤切除假体置换术后48小时,患膝应用CPM机进行持续被动活动。初期活动范围设定在0°~40°之间,随后活动范围逐渐增大。主动ROM活动练习开始于术后1周。术后2周双拐辅助逐渐负重行走,术后3个月可允许完全负重行走。   
     结果:23例患者术前均接受新辅助化疗治疗,肿瘤对化疗治疗后的反应通过Huvos等[3]报道的方法进行分级。术后平均随访时间4.4年(2~7年)。保肢重建后膝关节的功能评分采用肌肉骨骼肿瘤学会(MSTS)评分系统进行评定[4] 。根据术后疼痛、功能、心理承受程度、支持物、步态及行走能力等6方面进行评分,每项指标0 ~5分,满分总共30分,将6项指标得分的和除以30分,得出评分的百分数。术后半年患肢功能恢复达76~78%(p<0.05)。随访超过5年的17例,其中仍存活的8例(47%)。假体迟发性感染2例,均为金黄色葡萄球菌感染,其中一例最终行经股骨截肢,另一例假体经清洗、灭菌后重新植入,以后未出现感染。4例患者假体松动(平均4.3年),1例患者发生假体下沉(5.4年),2例患者出现骨折(0.8年),此7例患者假体一期进行翻修后随访中尚未出现新的并发症。2例患者分别在术后7个月和16个月肿瘤局部复发,其中1例为软组织肿瘤复发,再次肿瘤切除。
    统计学处理:术前术后患肢功能评分以平均数、标准差及95%可信区间进行计算,应用单因素方差分析(ANOVA)进行应用t检验,对比术前术后的膝关节功能评分,P值小于0.05,具有显著统计学差异。所有统计分析均利用SPSS12.0统计软件完成。
      结论:人工肿瘤假体置换术应用于相对局限,无转移的膝关节周围骨肉瘤具有恢复快、功能好等优点,但仍有一定的局部复发率及并发症,恰当选择外科边界可以提高假体置换的安全性;规范的综合治疗应为骨肉瘤治疗的首选,单纯置换治疗疗效有限,应辅以规律化疗。

右侧股骨远端骨肉瘤的术前MRI诊断                 术中对肿瘤骨的广泛切除  

   

        肿瘤假体的植入                                           术后X线表现

二、技术关键     1、严格掌握适应证:保肢手术与截肢术相比手术复杂,发生感染、皮瓣坏死和深静脉栓塞的风险更高,因此骨肉瘤患者保肢手术要严格掌握适应证: ①发病部位靠近股骨远端或胫骨近端,无跳跃性病灶或病灶局限于膝关节周围。②肿瘤对周围软组织侵犯较少,无神经束受累,血管受累时能够行血管移植术。③无转移病灶或转移病灶可以治愈者。④对化疗敏感者,表现为化疗后肿瘤体积减小、病灶周围反映带清晰及血碱性磷酸酶降低。⑤全身及局部条件允许,能耐受手术创伤及多次大剂量化疗,局部无感染病灶形成。⑥患者有强烈的保肢愿望。
     2、边缘完整切除肿瘤是保肢手术治疗的关键:膝关节周围骨肉瘤手术治疗的基本原则是在彻底切除肿瘤的基础上防止复发及转移,同时又尽量恢复膝关节的功能。在肿瘤反应区外对肿瘤病灶行广泛性或根治性切除。包括肿瘤病灶、反应区及反应区外2cm肿瘤周围正常组织整块切除[5] 。范围包括软组织间室的主要筋膜或超出骨内病损的骨膜。当肿瘤侵及股动静脉、腘动静脉不易分离时,必要时切除与肿瘤粘连的血管,行血管移植替代。当肿瘤靠近坐骨神经、胫神经或腓神经时,在神经外膜外仔细地分离,避免损伤。术中应取切缘行快速冰冻活检以确认切线处无肿瘤细胞后再进行假体安装。
     3、术前化疗对手术效果的意义:术前使用化疗,可缩小原发肿瘤,为大块切除肿瘤创造条件,并可抑制病理性骨折和肿瘤出血,使肿瘤组织界限较清楚平滑,减少术中出血[6]。肿瘤组织对新辅助化疗的组织学反应是一项重要的预后判定指标,直接关系到肿瘤的复发和远处转移。
    三、与国内外水平比较及国内外专家评价
综合应用新辅助化疗、广泛肿瘤切除、肿瘤假体置换对膝关节周围骨肉瘤进行保肢治疗的方案已逐渐被广泛接受。
    1、新辅助化疗在治疗过程中的作用:新辅助化疗是术前即开始应用化疗,并根据肿瘤原发灶对化疗药物反应程度指导术后化疗方案的修正,能在术前尽最大可能地杀灭肿瘤原发灶,使其缩小,有利于保肢手术的进行。1977年Rosen等最早应用新辅助化疗方案于骨肉瘤的治疗,它由HDMTX,ADM和BCD组成,取得了70%的生存率,肿瘤细胞坏死率大于90%者预后要比小于90%者好得多,其生存率分别是91%和38%。2007年Zhang Q等报道[7],应用新辅助化疗合肿瘤广泛切除治疗的ⅡB骨肉瘤,5年生存率和无瘤存活率分别是82%和71%。大多文献报道的肿瘤切除后的5年生存率在55%和75%之间[ 8]。本组患者经上述综合治疗后5年生存率为为47%,略低于文献报道的平均水平,这可能与术前本组部分患者对新辅助化疗的组织反应差有关。Griffin报道[9]:四名患者在接受了新辅助化疗后肿瘤复发,原因在于这四名患者对术前化疗的组织学反应差,瘤体的坏死小于90%。本组23例患者中无反应的HuvosⅠ级患者仅为2例占8.6%。术前化疗后共有43.3%患者的肿瘤坏死率达到了90%以上,因此可以说明为什么本组患者的5年生存率低于文献报道的平均水平,同时我们发现:肿瘤组织对新辅助化疗的组织学反应是一项重要的预后判定指标,直接关系到肿瘤的复发和远处转移。我们通过新辅助化疗在术前尽最大可能地杀灭肿瘤原发灶,使其缩小,有利于后续保肢手术的良好进行。为减少保肢手术后的局部复发,如果术前化疗反应性较差,则需考虑进行广泛切除。对于局部复发的处理尚存在争议。目前,大多数人认为手术仍是主要的处理手段。对于局部复发,截肢术并不总是必要的,只要手术范围足够,广泛切除后辅以放疗也是一种较为可行的方法。
      2、肿瘤假体置换后的并发症:目前的骨肿瘤治疗方法均伴随着较高的感染发生率,矫形外科装置感染是截肢和功能结果较差的最常见原因,完全预防可能十分困难[10]。临床上大多数的感染发生在术后数周或数月,并伴随明显的临床症状和体征。Lee 等[11]对假体重建后的感染进行研究,结果121例患者中14例出现感染,其中葡萄球菌为主要致病菌。结果显示假体重建后感染不仅较难控制,而且也会影响患者的预后。在清创术延误2周以上、非骨水泥固定以及软组织缺损的情况下,感染控制较差。本文假体迟发性感染2例,均为金黄色葡萄球菌感染,其中一例最终行经股骨截肢,另一例假体经清洗、灭菌后重新植入,以后未出现感染。考虑植入假体对周围软组织的刺激及化疗药物的应用是引发术后感染的主要原因。
      假体植入后因无菌性松动的发生,经常需要再次手术。但由于剩余骨骼的情况较差,二次插入假体往往较为困难,无菌性松动往往也会很快复发。Li JM报道[12],首次假体置换后5年的失效率为13%,10年后的失效率为20%,15年的失效率为44%。总体的翻修率和截肢率分别为16%和13%。Malwer和Chou报道,肿瘤假体置换后的5年失效率为17%,10年的失效率为33%;2-12年随访过程中,假体的翻修率和截肢率分别为15%和11%;翻修的主要原因是无菌或感染性松动,大部分的截肢是因为感染。Horowiz等报道各型骨肉瘤假体置换后的5年失效率为37%,股骨近端假体的失效率为12%,股骨远端假体的失效率为41%,胫骨近端的失效率为46%。郭卫等[13]报道117例骨肉瘤患者经假体置换后3例假体出现松动。患者植人假体时的年龄均在13岁以下,认为假体的松动可能与骨骼生长有关。同时认为切除骨组织的数量也影响假体松动。切除远端股骨40%以上的骨组织松动率明显高于40%以下者。本组病例中,对于切除骨组织超过50%以上的7例患者均使用了复合人工关节, 所以未显示出切除骨组织的数量对假体松动的影响。本组中1例骨水泥假体的下沉发生在假体松动后,主要是重力集中在假体与骨的交界处,交界处骨的逐渐溶解导致假体的下沉。本组2例人工假体置换后发生的骨折,出现在假体柄尖部的位置,这与假体柄植入的位置不正,直柄假体等因素有关,骨折常发生在股骨远端,因为股骨有一个向前的弯曲。
      荟萃分析表明[14]:初次假体置换和假体翻修后膝关节功能评分无显著性差异。对于膝关节周围重建,假体置换后功能最好的部位是股骨远端的重建。Ginsberg 等报道[15]:股骨远端假体置换后具有最高的功能评分,胫骨近段假体置换后具有最低的功能评分。本研究结果表明:术后半年患肢功能恢复达76~78%(p<0.05),术前术后膝关节功能评分具有显著性差异。因此我们认为:即使本组患者具有低于文献报道的平均5年生存率,但假体置换后的短期功能恢复显著,这对于生存期较短的患者十分重要。因此包括膝关节周围骨肉瘤切除肿瘤假体置换在内的规范化综合治疗应为骨肉瘤治疗的首选。