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《遗传性结直肠癌临床诊治和家系管理中国专家共识》建议:通过基因诊断实现遗传性结直肠癌的筛查和风险管理,早预防、早诊断、早治疗

作者:吉大一院 时间:2018-02-13 00:00:00 编辑:

结直肠癌在我国的发病率和死亡率均呈逐年上升趋势,约1/3的患者有遗传背景,5%~6%的患者可确诊为遗传性结直肠癌。由于各种原因,国内遗传性结直肠癌的实际诊断率仍较低。

遗传性结直肠癌根据有无息肉大致可分为2类:

第1类:以息肉病为特征,包括家族性腺瘤性息肉病(FAP)、遗传性色素沉着消化道息肉病综合征(PJS)、幼年性息肉综合征(JPS)和锯齿状息肉病综合征(SPS)等;

第2类:非息肉病性结直肠癌。Lynch综合征是其中的重要代表。结直肠癌的遗传易感性包括Lynch综合征、FAP和MUTYH基因相关息肉病(MAP)等,这些疾病均已发现相关的致病基因, 如MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、EPCAM、APC和MUTYH等。 通过对家系先证者的基因诊断,继而找到突变携带者,并这些高危人群进行风险管理,从而实现预防、早诊和早治。

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一、非息肉病性综合征

1. Lynch综合征是一种常染色体显性遗传肿瘤综合征,可引起结直肠及其他部位(包括子宫内膜、卵巢、胃、小肠、肝胆、上尿道、脑和皮肤等)发生肿瘤,其风险高于正常人群。 Lynch 综合征约占所有结直肠癌患者的2%~4%,是最常见的遗传性结直肠癌综合征。

临床诊断标准:2003年全国遗传性大肠癌协作组提出了中国人群HNPCC家系标准(后改为中国人Lynch综合征家系标准):

家系中至少有2例组织病理学明确诊断的结直肠癌患者,其中2例为父母与子女或同胞兄弟姐妹的关系(一级血亲),并且符合以下任一条件:

① 至少1例为多发性结直肠癌患者(包括腺瘤);

② 至少1例结直肠癌发病年龄<50岁;③ 家系中至少1例患HNPCC综合征相关肠外恶性肿瘤(包括胃癌、子宫内膜癌、小肠癌、输尿管和肾盂癌、卵巢癌和肝胆系统癌)。

凡是符合以上标准的患者,均应进行Lynch综合征相关的基因筛检。

2. 家族性结直肠癌X型(FCCTX)

FCCTX指符合Amsterdam标准,但是肿瘤组织呈MSS或未检测到MMR基因胚系突变的患者。目前,FCCTX被认为是一类异质性极大的家族性结直肠癌。 有些家系符合单基因病遗传模式,有些则符合多基因病遗传模式。 由于FCCTX病因尚不清楚,故当前无标准的随访和预防策略。

二、息肉病性综合征

1. 经典型家族性腺瘤性息肉病 (CFAP)、 衰减型家族性腺瘤性息肉病(AFAP)和MAP

(1)CFAP: 以遍布整个结直肠、 数目>100个的腺瘤性息肉和微腺瘤为临床表现的常染色体显性遗传综合征。CFAP的临床诊断标准为同时满足以下3个条件:

① 患者结直肠腺瘤性息肉>100个,具有较早的发病年龄(通常在10~20岁长出息肉,在20岁后出现胃肠道症状);

② 常伴有肠外表现,如CHRPE、骨瘤和硬纤维瘤等;

③ 常染色体显性遗传。

(2)AFAP:具有10~99个同时性结直肠腺瘤,并有常染色体显性遗传特征的患者被定义为AFAP。AFAP的临床诊断标准:家族中至少有2例患者的发病年龄>30岁,且发病时有10~99个结直肠腺瘤;或家族中有1例患者发病年龄>30岁,且有10~99个腺瘤,同时1例一级亲属有结直肠癌合并腺瘤病史。 以上诊断标准中均必须排除家族成员中有<30岁发现>100个结直肠腺瘤的情况。结合中国患者的特征,2003年全国遗传性大肠癌协作组推荐临床诊断FAP的标准为: 结直肠内弥漫腺瘤性息肉≥100个;或腺瘤性息肉<100个者,伴有家族史或先天性视网膜色素上皮肥厚。

(3)MAP:由MUTYH双等位基因突变引起,同时APC基因突变检测阴性。

(4)Gardner综合征: 最早由 Gardner和Richards报告的结肠息肉病三联征,即结肠多发息肉、多发骨瘤和皮肤软组织肿瘤。具备结直肠多发息肉、骨瘤和软组织肿瘤这三大特征者即可确诊。

(5)Turcot综合征:是一种少见的常染色体遗传综合征,表现为伴有原发中枢神经系统肿瘤的结直肠腺瘤性息肉病。

对可疑为腺瘤性息肉综合征(CFAP、 AFAP、MAP)的患者建议行相关基因检测。

2.PJS、JPS和SPS

(1) PJS:又称遗传性PJS(简称黑斑息肉病),是一种由LKB1(即STK11) 基因胚系突变引起的、以特定部位皮肤黏膜色素斑和胃肠道多发错构瘤息肉为特征的常染色体显性遗传病。

临床诊断标准:2003年全国遗传性大肠癌协作组推荐的PJS临床诊断标准为:胃肠道多发错构瘤息肉伴皮肤、黏膜色素沉着,可有或无家族史。

对于临床诊断为PJS的患者及其家系成员应该进行LKB1(即STK11)胚系突变的检测。

(2)JPS:是一种由BMPR1A或SMAD4基因突变引起的、以胃肠道(主要是结直肠)多发幼年性息肉为特征的常染色体显性遗传的疾病。

临床诊断标准:临床上多采用Jass诊断标准,符合以下条件之一者即可诊断JPS:

①结直肠幼年性息肉数目≥5个;

②全胃肠道有幼年性息肉;

③不论幼年性息肉数目,有家族史者。

对于临床诊断为JPS的患者,应进行BMPR1A和 SMAD4基因突变的检测;对于临床诊断为JPS患者的家系成员,应进行BMPR1A和SMAD4基因胚系突变的检测,对于胚系突变携带者应根据JPS患者的随访监测标准进行相应的随访监控。

(3)SPS:曾被称为增生性息肉综合征,是一种以结肠内多发和(或)较大的锯齿状息肉为临床特征的遗传病。

临床诊断标准:WHO建议SPS的临床诊断标准满足以下任何一条即可诊断为SPS:

①乙状结肠相邻部位至少有≥5个的锯齿型息肉,且其中2个直径>10mm;

②乙状结肠临近部位出现任何数量的锯齿状息肉,且其一级亲属罹患锯齿状息肉病;

③结肠任何部位分布>20个锯齿状息肉。

基因突变检测方法选择及检测方法的可及性

传统的胚系突变检测采用sanger法测序,只能逐个检测怀疑突变的基因。近年来,二代测序逐渐被应用于胚系突变的检测并显示出明显的优势。该技术能一次性检测多个候选基因,明显提高检测的效率、降低成本,并提高遗传性肿瘤的诊断率。专家指出,目前国内提供遗传性肿瘤胚系突变检测机构提供的检测结果可靠性以及数据的解读水平参差不齐,建议在选择检测机构时仔细查看相应的资质,以确保检测结果的真实性和可靠性。

吉林大学第一医院基因诊断中心,于2014年获批开展高通量基因测序临床应用资质,是国家发改委首批批准及东北三省唯一的国家基因检测技术应用示 范中心,通过了卫计委临检中心举办的肿瘤基因检测室间质评,并开展了遗传性结直肠癌等基因检测项目,可检测包括林奇综合征、家族性腺瘤性息肉病等在内的多种遗传性结直肠癌。2017年初开设精准的医学门诊,是东北三省唯一一家专业的精准医学门诊,由经过遗传咨询专业培训的教授和医生出诊,为结直肠癌患者及家属提供遗传咨询和基因检测服务!欢迎咨询!

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